Sein Einzugsgebiet hat die Größe des indischen Subkontinents, und mit seinem mehr als 3.800 km langen Flusslauf ist er der drittlängste Strom der Erde. Von seinem Quellgebiet im Itascasee in Minnesota bis zu seiner Mündung in den Golf von Mexiko, von der geologischen Entstehung des Mississippi bis zu den übervölkerten Millionenstädten der Gegenwart an seinen Ufern spannt sich der Bogen dieser filmischen Zeitreise. Die Zuseher erleben mittels Computeranimationen und nachgestellten Szenen die großen Momente in der Geschichte des Mississippi. Sie begegnen aber auch den charismatischsten Tieren der USA – Bisons und riesigen Alligatoren. Im Verlauf des gesamten Films spürt man den speziellen Charme des Mississippi und lernt seine vielen Gesichter kennen – das Cajun-Feeling des Südens ebenso wie das Wildwest-Image des Nordens.